영국 에든버러대, 주요 암 유전자 342가지 돌연변이 효과 완전 매핑 성공

영국 에든버러 대학 연구팀이 주요 암 유전자에서 발생할 수 있는 수백 가지 돌연변이가 종양 성장에 미치는 영향을 보여주는 완전한 지도를 세계 최초로 구축했다. 에든버러 대학교 유전학 및 암 연구소 앤드류 우드 연구팀은 β-카테닌 단백질 생성을 담당하는 유전자인 CTNNB1의 핵심 영역에서 가능한 모든 342가지 단일 염기 변이를 조사하고, 각 돌연변이가 암 신호를 얼마나 강하게 활성화하는지 측정했다고 5일 밝혔다.

β-카테닌(정상 조직의 성장과 회복을 조절하는 단백질)은 조절이 무너지면 세포가 통제 불능 상태로 증식하기 시작하는데, 이는 암의 특징적인 현상이다. 과학자들은 다양한 암에서 이 핵심 부위에 70개 이상의 서로 다른 돌연변이를 확인했으나, 지금까지는 이들 돌연변이가 서로 다른 효과를 보이는지 여부가 불분명했다. 연구팀은 실험 데이터를 수천 명의 암 환자 유전 정보와 비교한 결과, 돌연변이 점수가 실제 환자에게서 보이는 양상과 매우 유사하게 일치해 지도의 정확성을 입증했다.

342가지 모든 돌연변이 체계적 분석

많은 암들은 CTNNB1 유전자의 특정 영역인 ‘핫스팟(특정 유전자에서 돌연변이가 집중적으로 발생하는 부위)’에서 동일한 돌연변이를 공유한다. 정상적인 조건에서는 이 영역이 세포에게 β-카테닌이 역할을 마친 후 분해되어야 할 시점을 알려주는 신호 역할을 한다. 돌연변이가 이 신호를 방해하면 β-카테닌은 정상적으로 분해되지 않고 세포 내부에 축적되어 종양 성장을 촉진하는 유전자들을 활성화시킨다.

연구팀은 정밀한 유전자 편집에 이상적이며 인간에서 β-카테닌 신호전달이 작동하는 방식을 밀접하게 반영하는 마우스 줄기세포를 사용했다. 첨단 유전체 편집 도구와 형광 측정법을 활용해 각 돌연변이가 β-카테닌 경로를 얼마나 강력하게 활성화하는지 측정했다. 이 경로는 세포 성장과 관련된 유전자들을 제어한다.

결과는 크게 달랐는데, 일부 돌연변이는 활성도를 소폭 증가시키는 데 그친 반면 다른 돌연변이는 훨씬 강력한 신호를 유발했다. 분석 결과 서로 다른 조직의 암은 특정 수준의 β-카테닌 활성을 생성하는 돌연변이를 선호하는 경향이 있음을 보여주었다. 이는 종양의 위치가 어떤 돌연변이가 가장 잘 번성할 가능성이 높은지에 영향을 미친다는 것을 시사한다.

돌연변이 강도에 따라 면역 반응 차이

간암에서 연구진은 두 가지 주요 종양 군을 확인했다. CTNNB1 돌연변이가 약한 종양에는 면역 세포가 더 많이 포함된 반면, 돌연변이가 강한 종양에는 면역 세포가 적게 포함되었다. 이러한 패턴은 돌연변이의 강도가 종양이 면역 체계와 상호작용하는 방식과 면역요법에 대한 반응 정도에 영향을 미칠 수 있음을 시사한다.

앤드류 우드 연구원은 “이 새로운 지도는 특정 CTNNB1 돌연변이가 암의 행동 양상에 미치는 영향을 예측하는 강력한 도구가 될 것이며, 보다 개인화된 치료법 개발을 뒷받침할 수 있다”며 “이 중요한 핫스팟에서 가능한 모든 돌연변이를 실험적으로 검증한 최초의 연구로서, 과학자들에게 β-카테닌이 다양한 암 유형에서 종양 성장을 어떻게 촉진하는지에 대한 더 명확한 그림을 제공한다”고 말했다.

이번 연구는 작은 유전적 변화가 어떻게 매우 다른 암 행동 양상으로 이어지는지에 대한 명확한 그림을 제공하며, 향후 암 치료법 개발에도 지침이 될 것으로 기대된다. 연구 결과는 국제 학술지 <Nature Genetics>에 게재됐으며, 의학연구위원회(MRC)와 생명공학·생물과학연구위원회(BBSRC)가 연구 자금을 지원했다. 본 연구는 에든버러 대학교, 라이덴 대학 의료센터, 코치 대학교 연구팀이 공동으로 주도했다.