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간질환 환자의 ‘혁신적’ 치료 길 열리나

장기 이식 수술이 불가능할 정도로 심각한 간질환을 앓고 있는 환자의 몸속에 새 ‘간’을 키우는 연구가 곧 진행될 예정이다. 타인의 장기 세포를 이용해 사람의 몸속에 새 장기를 배양하는 이번 연구가 성공하면 장기이식 없이 질병을 치료할 새로운 길이 열릴 것이다.

미국 생명공학 회사인 ‘라이제네시스(LyGenesis)’가 임상 자원자들을 대상으로 새로운 ‘미니 간’을 만들어 장기 이식을 받을 수 없을 정도로 심각한 간질환을 앓는 사람들을 치료할 수 있는지를 알아보는 임상시험을 실시할 예정이다. 이번 시험은 역사상 최초로 실시되는 것으로 시험은 앞으로 몇 주에 걸쳐 진행된다.

라이제네시스(LyGenesis)는 간 기증자의 간세포를 간질환 환자의 림프절에 주입해서 완전히 새로운 미니 간을 만들 수 있다면 이것이 기존의 병든 간을 보완해주는 역할을 할 것으로 기대하고 있다. 이번 임상시험은 쥐, 돼지, 개에게는 효과가 있는 것으로 보이는 이 치료법이 사람에게도 효과가 있는지 알아보기 위해서 하는 것이다.

치료법이 사람에게도 효과를 보인다면 이는 가히 혁명적인 발견이라고 말할 수 있다. 기증자의 장기는 공급이 부족하고, 기증된 장기의 상당수는 조직이 너무 손상되어 있다는 이유 등으로 사용되지 못하는 가운데 새로운 치료법이 활용 가능하다면 이식에 적합하지 않아서 버려질 장기를 활용할 수도 있기 때문이다.

연구원들은 기증받은 장기 하나로 약 75명을 치료할 수 있을 걸로 추측한다.

간의 재생에 관해 연구하고 있는 줄기세포 생물학자 발레리 구온 에번스(Valerie Gouon-Evans)는 “이번 치료법이 매우 유망한 방법”이라며 “이 방법을 실제로 시험하기 시작하다니 매우 기쁘다”고 말했다. 그는 이번 연구에 참여하지 않았으며 연구를 진행하는 라이제네시스와도 관련이 없다.

간은 독특한 재생 능력을 가지고 있다. 동물의 간을 절반 잘라내면 다시 자라난다. 독소나 알코올에 의해 손상된 인간의 간도 마찬가지다. 그러나 어떤 질병들은 간이 회복될 수 없을 정도로 광범위한 손상을 초래할 수 있다. 이러한 질병을 치료하기 위해 선택할 수 있는 방법은 보통 간 이식이지만 건강 상태가 아주 안 좋은 사람들은 이식을 선택할 수도 없다.

이것이 라이제네시스의 에릭 라가세(Eric Lagasse)와 연구원들이 이식이 아닌 다른 접근법을 연구하기 시작한 이유다. 피츠버그 대학교의 줄기세포 생물학자 라가세는 간질환을 치료하기 위한 세포 기반의 치료법을 오랫동안 연구해왔다. 약 10년 전 그는 건강한 간세포를 쥐의 병든 간에 주입하는 아이디어를 실험하고 있었다.

당시 라가세와 동료 연구원들은 연구에 사용했던 25g밖에 되지 않는 작은 쥐의 간에 접근하기가 어려워서 간세포를 쥐의 비장에 대신 주입했다. 그러자 연구팀은 세포가 비장에서 간으로 이동할 수 있다는 것을 발견했다. 라가세의 연구팀은 세포가 비장 외에 다른 장기에서도 간으로 이동할 수 있는지 확인하려고 쥐의 몸속 다양한 부위에 간세포를 주입했다.

연구에서 살아남은 쥐는 소수뿐이었다. 하지만 라가세는 “동료들과 함께 나중에 살아남은 쥐들을 부검했을 때 깜짝 놀랐다”며 “우리는 림프절이 있는 곳에 작은 간이 자라나 있는 것을 발견했다”고 설명했다.

작은 인큐베이터

림프절은 몸 전체에서 발견되는 콩 모양의 작은 구조다. 림프절은 감염에 맞서는 데 도움이 되는 세포를 만들면서 우리 면역 체계에서 중요한 역할을 한다. 라가세는 처음에 간세포가 림프절에서 증식하여 성장할 수 있다는 것에 놀랐지만 그것이 가능한 일이라고 말했다.

림프절은 주로 면역세포처럼 빠르게 분열하는 세포를 위한 자연적인 보금자리며, 혈액 공급이 잘 되기 때문에 새로운 조직이 성장하는 데도 유용할 수 있다.

라가세는 간 근처에 있는 림프절이 병에 걸린 간에 있는 죽어가는 조직에서 보내는 화학적 조난 신호를 받을 수 있을 만큼 가까이 있다고 말했다. 이러한 신호는 남아 있는 건강한 간 조직이 재생하도록 만들기 위한 것이지만 중증 간질환의 경우에는 신호의 효과가 없다. 그러나 이 신호가 간 근처 림프절에서 간 조직이 성장하는 데 도움을 주는 것으로 보인다.

구온 에번스는 “믿을 수 없는 일”이라며 “신체에 장기를 성장시킬 수 있는 작은 인큐베이터를 가지고 있다니 정말 놀라운 일”이라고 말했다.

researcher holding a syringe and watching an ultrasound machine
LYGENESIS

약 5년 전 라가세는 사업가이자 신약 개발자 마이클 허포드(Michael Hufford), 이식 외과의 파울로 폰테스(Paulo Fontes)와 함께 이 기술을 더 발전시키려는 목적으로 라이제네시스를 설립했다. 이들은 림프절을 활용해서 새로운 흉선, 신장, 췌장을 성장시키는 방법을 탐구하고 있다.

그러나 라이제네시스의 연구 우선순위는 간이다. 지난 10년 동안 연구팀은 이 접근법을 사용해서 쥐, 돼지, 개의 몸에 새로운 미니 간을 키울 수 있다는 유망한 증거를 수집했다. 미니 간은 무한히 자라지 않는다. 신체는 특정 시점에 간 성장을 멈추는 내부 조절 장치를 가지고 있다. 이 덕분에 건강한 간이 재생할 때도 지나치게 커지지 않는 것이다.

유전성 간질환을 가진 쥐를 대상으로 한 팀의 연구는 림프절에 주입한 세포의 대부분이 그곳에 머물지만 간에 건강한 조직이 충분히 남아 있다면 일부가 간으로 이동한다는 것을 보여주었다. 그렇게 간으로 이동한 세포는 남아 있는 간세포가 재생하고 치유하도록 도울 수 있다. 라가세는 간이 재생되면 림프절에 있는 새로운 미니 간이 줄어들면서 간 조직의 총량이 균형을 이룬다고 말했다.

다른 연구에서는 간으로 향하는 혈액 공급 방향이 바뀌어 간이 죽어가고 있는 돼지와 개에 초점을 맞추고 있다. 이들의 림프절에 간세포를 주입하면 결국 그들의 간 기능이 회복될 것이다.

예를 들어 돼지 연구에서 연구팀은 처음에 외과 수술을 통해 돼지 여섯 마리의 혈액 공급을 간에서 우회시켰다. 그리고 돼지가 수술에서 회복하면 연구팀은 건강한 간세포를 돼지의 림프절에 주입했다. 투여량은 림프절 세 곳에 세포 3억 6,000개부터 림프절 열여덟 곳에 18억 개의 세포를 주입하는 등 다양했다.

두 달 정도 만에 연구에 사용한 모든 동물들은 간 손상에서 회복되는 것처럼 보였다. 테스트는 돼지의 간 기능이 개선됐음을 암시했다. 그리고 연구팀이 나중에 해당 돼지들에 대한 부검을 시행하자 림프절에 자란 새 장기는 일반적인 간 크기의 약 2%에 해당하는 건강한 미니어처 간처럼 보였다. 다른 연구들을 볼 때 이 치료법이 상당한 효과를 거두려면 석달 정도가 걸릴 것으로 보인다.

허포드는 “시간이 지나면 림프절은 완전히 사라지고 남은 것은 동물의 혈액 공급을 여과하는 데 도움을 주며 간의 기능을 보조하는 고도로 혈관화된 미니 간”이라며 “그것이 우리가 지금 인간에게 시도하려고 하는 것”이라고 말했다.

새로운 인간의 간

이제 라이제네시스 연구팀은 간 이식을 받을 수 없는 말기 간질환을 앓고 있는 성인 12명을 대상으로 이 치료법을 시험할 것이다. 간질환 환자들은 시간이 갈수록 악화되는 만성 간 기능 부전을 가지고 있다. 이들의 간세포는 죽고 건강한 조직은 흉터조직으로 대체된다. 그 결과 암모니아처럼 일반적으로 간에 의해 여과되는 유해 물질이 혈액 속에 축적된다. 간이 혈액 응고를 돕는 물질을 만드는 것을 중단하면 쉽게 피를 흘리거나 멍이 들 수 있다. 이 질환을 앓는 사람들은 또한 당뇨병, 감염, 간암에 걸릴 위험도 크다.

간이식은 이러한 상황에 놓인 사람들에게 주로 추전하는 방법이지만 기증을 받을 수 있는 간이 충분하지 않다. 미국에서 간 이식을 기다리는 환자 중 약 10%는 장기를 배정받기 전에 세상을 떠난다. 그리고 중증 간질환을 앓고 있는 많은 사람들이 이식 수술 같은 심각한 수술을 받기에는 건강 상태가 너무 좋지 않다.

폰테스는 “간 이식을 하려면 몸에서 가장 큰 장기를 꺼내야 하는데 그러려면 사람의 몸을 활짝 열고 갈비뼈를 들어올려야 한다”며 간 이식 수술에 관해 설명했다. 이러한 수술은 건강이 많이 악화되어 있으며 혈액 응고가 잘 되지 않는 환자들에게 매우 위험할 수 있다.

라이제네시스 연구팀은 덜 침습적인 방법을 취하고 있다. 건강한 간세포를 목구멍을 통해 내시경으로 전달하는 방식이다. 내시경 관은 초음파에 의해 유도되며 목표 림프절에 도달하면 의사가 관을 통해 세포를 직접 주입할 수 있다.

이런 세포들은 기증받았지만 사용하기 어려운 간에서 가져온다. 때때로 기증자가 뇌사 판정을 받는 시점에 간이 다른 사람에게 이식할 수 있을 정도로 건강하지 않은 경우가 있다지만 장기 전체는 사용할 수 없다고 해도 여전히 세포는 사용 가능하다는 것이다.

구온 에번스는 “원래는 버려져야 할 장기를 이런 식으로 활용해 환자를 돕는 것은 혁신적인 일”이라고 말했다. 허포드는 치료마다 많은 세포가 필요하지 않기 때문에 라이제네시스 연구팀이 이론상 간 하나에서 얻은 세포로 75명 이상을 치료할 수 있을 것이라고 말했다.

임상시험을 통해 연구팀은 이 치료법의 안전성을 테스트하고 자원자들에게 건강상 이점이 있는지 살펴볼 것이다. 첫 번째 자원자는 세포 약 5,000만 개가 담긴 1㎖ 용량을 투여받을 것이다.

두 번째 자원자는 첫 번째 자원자에게 문제가 있는지 일주일 동안 관찰한 후에 같은 용량을 투여받을 것이다. 일단 네 명의 자원자에게 가장 적은 양의 세포를 투여한 이후에 다음 네 명의 자원자에게는 림프절 세 곳에 세포 총 1억 5,000개를 주입할 것이고 마지막 네 명의 자원자에게는 림프절 다섯 곳에 세포 총 2억 5,000만 개를 주입할 것이다. 시험이 계획대로 잘 진행된다면 마지막 네 명의 환자는 자신의 원래 간 이외에 몸에 추가로 다섯 개의 미니 간을 가질 수 있게 될 것이다.

이번 연구는 돼지를 대상으로 한 연구에 사용된 것과 비교하면 적은 수의 세포만 사용하므로 세포 1억 5,000개를 주입한 사람들의 경우에는 진전을 확인할 때까지 몇 달이 걸릴 것이라고 라가세는 말했다.

하지만 그는 결국에는 적은 수의 세포라도 간 질환의 치료에 도움이 될 것이라고 본다. 그는 “나는 세포 하나로도 충분하다고 생각한다”며 “시간이 충분하다면 세포 하나가 확장되고 자라고 증식해서 결국 다른 위치에 간을 만들 수 있을 것”이라고 설명했다.

임상시험 자원자들은 면밀하게 관찰될 것이다. 연구원들은 간 기능 개선의 징후를 발견하기 위해 혈액 샘플을 평가할 것이고 에너지, 인지력, 일반적인 삶의 질에도 잠재적인 개선이 있는지 추적할 것이다. 허포드는 “각 환자는 1년 내내 연구될 것”이라며 “우리는 2년 안에 연구가 마무리되기를 바란다”고 밝혔다.

세포를 다른 사람에게서 받을 것이기 때문에 자원자들은 모두 장기를 이식받는 사람들이 하는 것처럼 면역 체계가 새로운 미니 간을 평생 거부하지 않도록 막기 위한 면역억제제를 복용해야 할 것이다.

그러나 라이제네시스는 최근에 약물을 기반으로 하는 면역 억제의 필요성을 없애기 위한 기술을 개발하는 아이톨러런스(iTolerance)라는 회사와의 협업을 발표했다. 아이톨러런스와 관련된 연구원들은 당뇨병 치료를 위해 새로운 췌장 세포를 주입받은 원숭이들을 대상으로 자신들의 접근법을 시험해왔다. 허포드는 아직은 준비가 되지 않았지만 언젠가는 간세포를 주입받은 환자들에게도 이 방법이 시험될 수 있기를 바란다.

간 치료에 효과가 있으면 라이제네시스는 다른 세포를 이용해 다른 장기를 키우는 시험도 계획하고 있다. 그는 “우리는 신장이나 흉선을 배양할 수도 있었고 당뇨병에 걸린 동물의 혈당 조절을 돕기 위해 췌장의 베타세포를 배양할 수도 있었다”고 말했다. 구온 에번스는 회사의 접근법이 실험실에서 기르는 미니 장기 세포 덩어리인 ‘오가노이드(organoid, 또는 오르가노이드)’를 사람에게 이식하는 데도 유용할 수 있다고 설명했다.

허포드는 “우리 치료법은 이제 막 시작되었다”고 말했다.

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