This nanoparticle could be the key to a universal covid vaccine

나노입자는 범용 코로나 백신 개발의 열쇠가 될 수 있을까?

코로나19 팬데믹을 종결하려면 코로나바이러스 변이에 대항할 수 있는 백신이 필요할 것이다. 어쩌면 나노입자가 그 답이 될지도 모른다.

코로나19의 알파, 델타, 오미크론 변이가 발견되기 훨씬 전에 알렉산더 코언(Alexander Cohen)은 대학원 지도교수 파멜라 비요크만(Pamela Bjorkman)과 함께 빠르게 진화하는 코로나바이러스와 미래에 등장할 코로나19 변이 바이러스들을 물리칠 수 있는 단일 백신 개발을 가능하게 하기 위한 연구를 진행하고 있었다.

코로나19 팬데믹 이전에 코언은 캘리포니아 공과대학교(California Institute of Technology) 비요크만의 구조생물학 연구실 소속 박사과정 학생으로서 새로운 종류의 ‘범용’ 독감 백신을 개발하려고 시도하고 있었다. 코언이 연구하고 있던 새로운 범용 독감 백신의 원리는 독감의 원인인 인플루엔자 바이러스가 진화하더라도 변하거나 위장할 수 없는 부분을 찾아낼 수 있도록 면역체계를 훈련시키는 것이었다.

그러다가 코언이 학위 수여를 앞두고 있던 2020년 초 코로나19가 퍼지기 시작했다. 코언은 비요크만과 같은 연구실 동료들과 함께 범용 코로나19 백신 제작에 착수했다. 개발에 성공한다면 이 백신은 코로나바이러스의 모든 변이뿐만 아니라 미래에 완전히 새로운 유형의 코로나바이러스가 등장해서 발생할 수 있는 질병까지 막을 수 있을 것이었다.

코언은 “새로운 변이가 계속해서 등장하고 있기 때문에 코로나19에 맞서려면 이러한 범용 백신이 반드시 필요할 것”이라며 “하지만 코로나19를 이겨내더라도 다른 코로나바이러스가 등장해서 새로운 질병이 발생하고 또다시 팬데믹이 시작될 가능성이 상당히 크다. 따라서 그런 상황이 다시 발생하지 않도록 예방할 수 있는 대책을 가능한 한 빨리 마련해야 한다”고 설명했다.

공중 보건 관계자들과 과학자들은 미래의 팬데믹에 대비할 백신을 개발하기 위한 자금이 부족한 상황과 그러한 대책 마련을 긴요한 일로 생각하지 않는 태도에 대해 오랫동안 불평해왔다. 미국 국립보건연구원(US National Institutes of Health)은 코로나19가 발생한 후에야 범용 코로나바이러스 백신을 개발하는 연구 단체에 수천만 달러를 지원하기 시작했다.

팬데믹으로 인한 위험은 매우 큰 상태이다. 지난 1월 미국 국립알레르기·전염병연구소(National Institute of Allergy and Infectious Diseases) 소장 앤서니 파우치(Anthony Fauci)는 지난 2년간 다양한 코로나19 변이가 출현한 것을 볼 때 “팬데믹 상황이 훨씬 오랫동안 지속될 가능성이 있다”고 경고하며 코로나바이러스 백신 개발이 “긴요하다”고 강조했다. 그는 코로나19에 계속해서 맞서기 위해서는 지금보다 더 많은 자원이 필요하다고 주장하며 자원을 확보하기 위해 공개적으로 국회의원들에게 압력을 가해왔다.

다른 감염병 전문가 두 명과 함께 <뉴잉글랜드의학저널(New England Journal of Medicine)>에 발표한 기고문에서 파우치는 “과학적 증거와 생태학적 현실을 볼 때 코로나바이러스가 미래에 다시 나타나 실존적 위협을 가할 가능성이 크다”고 주장했다.

비요크만 연구팀이 보여주고 있는 것처럼 ‘범용 백신’을 개발할 열쇠는 인체에 이미 존재하는 면역체계의 미세한 무기를 활용하는 합성생물학 도구 사용에서 찾을 수 있을지도 모른다. 이에 따라 연구원들은 인체에 침입하는 미생물로부터 몸을 보호하기 위해 이러한 면역세포를 강화하는 방법을 찾고 있다. 만약 이 접근법에 효과가 있다면 코로나19에 대해서도 인체를 훨씬 효과적으로 보호할 수 있을 뿐만 아니라 복잡한 바이러스에 대한 새로운 백신을 만드는 방법에도 혁신을 가져올 수 있을 것이다.

이러한 새로운 기술을 개발하는 데 앞장서 온 코언과 비요크만, 그리고 동료 연구원들은 이제 코로나19 바이러스와 그 변이뿐만 아니라 다른 다양한 코로나바이러스에 대해서도 효과적인 ‘범용 백신 제조’라는 목표를 달성하는 데 거의 가까워지고 있다.

이들이 개발한 백신은 코로나바이러스 8종의 표면에서 가져온 ‘스파이크(spike)’ 단백질 끝부분이 박혀 있는 축구공 같은 무늬를 가진 구체의 단백질핵으로 구성되어 있다. 과학자들은 이것을 ‘모자이크 나노입자(mosaic nanoparticle)’라고 부른다. 놀랍게도 초기 결과에서는 시험관 안에서 이 합성 백신이 생산한 항체가 나노입자에 포함된 코로나바이러스 8종 전부뿐만 아니라 백신에 사용되지 않은 다른 4종의 코로나바이러스까지 모두 식별하여 그것들에 부착될 수 있다는 것이 증명됐다. 3월에 연구팀은 이 백신이 다양한 코로나바이러스에 노출된 쥐와 원숭이를 보호하는 것으로 보인다고 발표했다.

7월에 연구팀은 학술지 <사이언스(Science)>에 연구 결과를 발표했다. 결과에 따르면 이들이 개발한 모자이크 나노입자 백신은 2003년에 첫 번째 사스(SARS)를 발생시킨 인간 코로나바이러스뿐만 아니라 코로나19 델타와 베타 변이로부터 쥐와 비인간 영장류(nonhuman primate)를 보호하는 데 성공했다. 이들의 연구 결과는 이 새로운 맞춤형 생체공학 백신이 미래의 코로나바이러스 팬데믹을 피하기 위해 우리에게 절실하게 필요한 해답일 수도 있음을 보여주는 증거일 것이다.

다음 단계는 백신을 인간에게 시험하는 것이다. 전염병대비혁신연합(Coalition for Epidemic Preparedness Innovation)은 인간을 대상으로 하는 임상시험 개시를 위해 3,000만 달러를 제공할 예정이다. 에든버러에 본사를 둔 바이오테크 기업 인젠자(Ingenza)가 백신을 제조할 것이다.

이번 백신은 새로운 방식으로 만들어졌기 때문에 임상시험 시작까지 2년 정도가 걸릴 수 있다. 그러나 일단 임상시험에 성공한다면 이 백신은 또 다른 코로나 관련 봉쇄조치를 견뎌야 할 필요가 없도록 우리를 보호해줄 것이다.

축구공 백신

다른 많은 바이러스와 마찬가지로 코로나19 바이러스는 스스로 위장의 달인임을 증명해왔다. 코로나바이러스는 자연선택의 가장 강력한 도구인 ‘무작위 돌연변이(random mutation)’ 방식을 사용해서 스스로를 위장한다. 예를 들어 오미크론의 경우에는 인체가 바이러스를 멈추기 위해 사용하는 ‘항체’를 능가하는 방식으로 형태를 바꾼다.

항체는 혈액 속을 떠다니는 Y자 모양의 단백질이며 특정 병원체의 표면에 달라붙어서 병원체가 죽을 때까지 움직일 수 없게 감싸 안는 방식으로 작동한다. 자연의 위협으로부터 우리를 보호하기 위해 인체는 모양이 조금씩 다르고 무한한 것처럼 보일 정도로 다양한 항체를 만들어내는 능력을 갖추고 있다. 서로 뒤섞여 항체의 두 팔을 형성하는 아미노산은 인체에 침입하는 특정 병원체의 표면에서 발견되는 단백질 모양에 레고 블록처럼 딱 들어맞는 모양을 형성한다.

우리를 가장 힘들게 하는 바이러스는 표면 단백질 모양을 빠르게 바꾸거나 항체가 달라붙기 어려운 모양으로 진화하여 인간의 면역체계(그리고 백신을 사용해서 면역체계를 자극하려는 우리의 노력)보다 한발 앞서 움직일 수 있는 바이러스들이다. 예를 들어 HIV의 표면 단백질은 너무 멀리 떨어져 있어서 항체의 Y자 모양에서 한쪽 팔만 부착할 수 있다. 인플루엔자 바이러스의 표면 단백질은 새로운 모양으로 너무 자주 변해서 우리가 생산하는 항체가 바이러스 단백질 모양에 맞추기가 쉽지 않다. 그래서 바이러스를 따라잡기 위해 매년 새로운 백신을 맞아야 한다.

Alexander Cohen in the lab
알렉산더 코언(캘리포니아 공과대학교 제공)

하지만 우리가 바이러스의 구조 무결성에서 매우 중요하여 변이될 수 없는 모양(생물학자들은 이것을 ‘보존된(conserved)’ 특징이라고 부른다)을 식별할 수 있다면, 그래서 그 모양에 꼭 맞는 미세한 입자를 만들 수 있다면 어떻게 될까?

코언은 “많은 바이러스들은 변하지 않는 부분을 가지고 있다”며 “하지만 안타깝게도 우리 인체는 바이러스에서 보존된 영역을 식별하는 능력이 부족하다. 항체 반응은 매우 가변적인 부분 식별을 선호하는 것으로 보인다. 그러나 바이러스는 면역체계가 가장 쉽게 인식하는 부분을 변화시키는 데 능숙하다”고 설명했다.

2019년까지 코언은 대부분의 독감 바이러스 표면에서 발견되는 ‘보존된’ 영역을 면역체계가 목표로 삼도록 유도하는 범용 독감 백신 개발 프로젝트에 몰두해 있었다. 그는 옥스퍼드 대학교의 단백질 생물학자 마크 하워스(Mark Howarth)가 개척한 기술을 이용해 연구를 진행했다. 그 기술은 표면에 벨크로 같은 성질을 가진 60개의 스팟이 있는 자기조립 나노입자를 이용한다. 이 스팟들은 표면에 실험실에서 제작한 벨크로 조각을 가진 분자를 끌어당겨 결합하도록 만들어졌다.

코언 같은 생물학자들은 어떤 단백질에도 이러한 벨크로 같은 태그를 부착할 수 있다. 그러면 벨크로가 달린 단백질은 알아서 나노입자에 부착될 것이다. 나노입자는 최종 형태에서 다양한 모양을 가진 단백질들이 모자이크처럼 박힌 가시 달린 축구공 같은 구조로 자기조립되어 단백질을 계속해서 단단하게 붙잡을 수 있다.

하워스가 개발하여 전 세계 연구원들이 사용할 수 있도록 공개한 이 기술을 이용하면 백신을 선택적으로 제작할 수 있다. 코언과 동료 연구원들은 인플루엔자 바이러스의 변종에서 가져온 단백질을 이용해서 쥐에 대한 신종 플루 백신을 만들 수 있는 다양한 조합을 파악하는 실험을 시작했다. 코언은 박사과정을 마무리 짓고 새로운 실험을 시작할 준비를 하고 있던 참이었다.

그때 코로나19가 발생했다.

공통 목표

당시 코언은 가장 좋아하는 웹사이트를 보고 있다가 중국 우한에서 의문의 신종 바이러스가 등장했다는 것을 처음 알게 되었다. 그 웹사이트는 전 세계 인간과 동물에게 새로 발생하는 감염병을 추적하는 사이트였다. 자신이 애쓰고 있던 범용 인플루엔자 백신 제작 연구를 잠시 중단해야 한다는 사실을 알게 된 그는 즉시 비요크만에게 같은 방식을 코로나바이러스에 적용시키는 프로젝트를 시작하자고 제안했다. 코로나19의 원인 바이러스인 사스코로나바이러스2(SARS-CoV-2)의 ‘보존된’ 영역을 파악하면 이 영역이 다른 코로나바이러스에도 존재할 가능성이 있으므로 모든 코로나바이러스를 목표로 하는 백신을 만들 수도 있을 것이다.

2020년 4월 코언은 실험실로 돌아왔다. 보존됐을 가능성이 있는 바이러스 표면의 모양을 찾아내기 위해 코언과 비요크만은 코로나바이러스의 유전자 염기서열 분석의 특징을 발견하고 비교한 방대한 과학 문헌을 활용했다.

코로나19 원인 바이러스를 포함해 대부분의 코로나바이러스는 단백질에 싸여 비누 거품 같은 보호용 막으로 둘러싸인 유전물질로 구성되어 있어서 면역체계가 바이러스의 보호막과 인간 세포를 둘러싼 외부 막을 구별하기가 쉽지 않다. 그러나 여기에는 약점이 있다. 바로 갈고리바늘 모양의 단백질이다. 막을 뚫고 나와 있는 이 단백질은 바이러스가 취약한 숙주 세포를 오랫동안 붙잡아서 바이러스의 유전물질을 주입하고 세포가 바이러스를 복제하도록 명령하는 데 도움을 준다. 코로나19의 경우에 이 ‘스파이크’는 여러 인간 세포 표면에서 발견되는 ACE2 수용체라는 단백질을 붙잡기에 적합한 모양을 가지고 있다.

스파이크는 항체가 매력적으로 느끼는 표적이다. 그러나 스파이크는 쉽게 돌연변이를 일으켜서 탐지를 피할 수 있는 새로운 모양으로 변한다. 예를 들어 오미크론 변이에서 파악된 53개의 새로운 돌연변이 중에서 30개가 스파이크 단백질 유전자와 관련되어 있다. 이들 중 13개는 세 개의 무리를 형성해서 그중 둘은 스파이크의 끝부분을 변화시키고 나머지 하나는 스파이크 아래쪽을 변화시킨다. 이렇게 스파이크 모양을 바꾸는 방법을 통해 오미크론 변이는 다른 코로나19 바이러스에는 단단히 결합할 수 있는 항체를 피할 수 있다.

범용 백신의 핵심은 표면에 다양한 바이러스 조각들이 많이 모여 있는 ‘모자이크 나노입자’이다. 특정 항체를 생성하는 면역체계의 B세포는 이러한 바이러스 조각들에 담긴 정보를 바탕으로 바이러스의 새 변이에서도 변하지 않고 보존된 영역 중 일부를 찾아서 결합할 가능성이 크다. 이런 방식으로 B세포는 이전에 발견된 적 없는 새로운 변이 바이러스에 대해서도 효과적인 항체를 만들 수 있을 것이다.

모자이크 나노입자를 만들기 위해서 코언, 비요크만, 동료 연구원들은 다른 연구팀들이 발견하여 과학 논문에 자세히 설명한 코로나바이러스 12종의 표면에서 단백질을 선택했다. 여기에는 첫 번째 사스를 발생시켰던 바이러스와 코로나19의 원인 바이러스뿐만 아니라 중국, 불가리아, 케냐의 박쥐에서 발견된 비인간 바이러스도 포함됐다. 연구팀은 여기에 천산갑에서 발견한 코로나바이러스도 포함시켰다. 이미 다른 연구팀이 마친 유전자 염기서열 분석 결과에 따르면 이 코로나바이러스들은 68~95% 정도 같은 유전물질을 공유한다. 따라서 코언과 비요크만은 자신들이 선택하여 나노입자 외부에 배치하기로 한 각 스파이크 단백질의 일부를 다른 코로나바이러스들도 가지고 있을 것이라고 어느 정도 확신할 수 있었다.

범용 백신의 핵심은 표면에 다양한 바이러스 조각들이 많이 모여 있는 ‘모자이크 나노입자’다.

그러고 나서 그들은 백신 세 개를 만들었다. 비교 목적으로 하나는 코로나19의 원인인 SARS-CoV-2에서 가져온 입자로만 60개 공간을 모두 채웠다. 다른 두 개는 모자이크로 구성했다. 각각에는 박쥐, 인간, 천산갑 코로나바이러스 12종 중 8종에서 가져온 단백질 조각을 혼합했다. 나머지 4종은 백신 제작에서 제외했다. 백신에 포함되지 않은 바이러스 종에도 모자이크 나노입자 백신이 효과를 보일 것인지 시험하기 위해서였다.

쥐 연구에서는 세 개 백신 모두 코로나19 바이러스와 잘 결합했다. 그러나 코언은 결과를 살펴보다가 모자이크 나노입자가 백신에 사용되지 않은 코로나바이러스 종에 노출됐을 때도 매우 강력한 효과를 발휘했다는 것을 확인하고 충격을 받았다.

모자이크 나노입자 백신은 다양한 코로나바이러스 종에서 변화가 가장 적은 ‘보존된’ 단백질 영역을 공격하기 위한 항체 생성을 촉발하고 있었다.

새로운 시대

최근 몇 달 동안 비요크만, 코언, 동료 연구원들은 설치류뿐만 아니라 원숭이 대상으로도 백신을 실험해왔다. 지금까지 백신은 원숭이에게도 효과가 있는 것으로 드러났다. 일부 실험은 전염성이 매우 강한 바이러스가 유출되지 않도록 설계된 특수 보안 생물안전 실험실에서 해외의 협력자들이 수행해야 했기 때문에 천천히 진행되었다. 그러다가 연구 결과가 마침내 ‘사이언스’에 발표됐을 때 논문은 광범위한 관심을 받았다.

Pamela Bjorkman
파멜라 비요크만(캘리포니아 공과대학교 제공)

이들뿐만 아니라 다른 연구팀들도 나노입자에 관해 연구를 진행하고 있다. 워싱턴대학교의 단백질디자인연구소(Institute of Protein Design)에서는 생화학자 닐 킹(Neil King)이 자기조립하며 정확한 위치를 찾아가는 원자를 이용해 수백 개의 새로운 나노입자를 맞춤 설계했다. 2019년에는 킹과 공동 연구를 진행한 미 국립보건원의 바니 그레이엄(Barney Graham)이 모자이크 나노입자가 다양한 독감 바이러스 변종에 효과적이라는 것을 입증하는 데 처음으로 성공했다. 킹과 그레이엄, 그리고 다른 연구원들은 이 기술을 수정하고 개발하기 위해 회사를 설립했고 이들은 1단계 임상시험 중인 나노입자 인플루엔자 백신을 보유하고 있다. 이들은 현재 SARS-CoV-2를 비롯한 다른 다양한 바이러스에도 신기술을 적용하고 있다.

그러나 이런 식으로 긍정적인 연구 결과가 발표되고 있는데도 비요크만은 자신이 개발한 백신이 모든 코로나바이러스로부터 우리를 보호할 수는 없을 것이라고 경고한다. 코로나바이러스에는 네 개의 계열이 있는데 각각은 다음 계열과 조금씩 차이가 있고 일부는 인간 세포에서 목표로 하는 수용체도 완전히 다르다. 따라서 코로나바이러스는 전 계열에 걸쳐 공통으로 보존되는 영역이 적은 편이다. 비요크만의 실험실에서 개발한 백신은 사스 코로나바이러스와 SARS-CoV-2가 속한 ‘사베코바이러스(sarbecovirus)’에 대한 범용 백신에 초점을 맞추고 있다.

비요크만은 “단일한 범용 코로나 백신을 만드는 것이 가능한지 확신할 수 없다”며 “그래서 우리는 ‘범사베코바이러스 백신’이라는 비교적 낮은 목표를 위해 노력해왔다. 그래도 사베코바이러스는 최근 일어났던 전염병 발병 대부분의 원인이 되었으므로 우리 연구도 중요하다고 생각한다”고 밝혔다.

비요크만의 연구소를 비롯한 다양한 연구소에서 진행되고 있는 연구는 백신 설계의 새로운 지평을 열고 있다. 연구는 아마도 사베코바이러스 외에 다른 계열에 속한 코로나바이러스나 완전히 다른 바이러스를 대상으로 맞춰질 수도 있을 것이다. 이러한 연구는 수많은 어려운 병원체들에 대한 백신이 더 쉽게 만들어지고 맞춤화될 수 있는 백신 개발의 새 시대를 예고하는 것일지도 모른다.

그러나 연구가 극복해야 하는 규제 장벽도 중요하다. 기존 방식으로 생산된 새로운 백신은 기존 백신에 대한 ‘보호의 상관관계(correlates of protection)’, 즉 면역체계가 기존 백신에 반응하던 것과 같은 방식으로 새로운 백신에 반응한다는 증거를 보여줘야 한다. 그러나 모자이크 나노입자 백신은 새로운 유형의 백신이기 때문에 연구원들은 이 백신에 질병 예방 효과가 있다는 것을 증명하기 위해 더 오랜 시간과 더 많은 돈을 사용해야 할 것이다.

코언은 연구팀이 개발한 백신이 철저한 독성 시험을 거치고 엄격한 제조 기준을 준수해야 규제를 통과할 수 있기 때문에 임상시험을 시작하기까지 2년 정도가 소요될 수 있다고 예측했다. 그러나 이미 초기 자금이 확보되었고 제조업체도 확인되었으며 세계 최고의 과학 학술지에 유망성을 입증하는 논문도 게재했으므로 상황을 낙관적으로 바라볼 이유는 충분하다.

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