Could covid lead to a lifetime of autoimmune disease?

코로나19 걸리면 평생 자가면역질환 앓나?

일부 사람들에게서 코로나19 감염으로 신체기관을 공격하는 자가항체가 생성되고 있다는 증거가 늘고 있다. 사실이라면 이는 많은 이들에게 수년간 지속될 만성질병과 고통을 안겨줄 수 있다.

에런 링(Aaron Ring)이 지난 3월과 4월, 예일-뉴헤이번 병원을 거쳐간 코로나19 환자들로부터 채취한 혈액 샘플을 검사하기 시작했을 때, 그는 적어도 일부 환자들에게서 자가항체(autoantibody)라고 알려진 면역단백질의 한 유형을 볼 것으로 예상했다. 이 항체들은 변이를 일으켜 자신의 인체 조직을 공격하기 시작했고, 일반적으로는 심각한 감염 후에 나타나는 것으로 알려져 있다.

뉴욕시 소재 록펠러 대학 연구원들은 일부 코로나19 중증환자들에게서 이미 (혈류에서 순환하는) 이와 같이 잠재적으로 위험한 면역단백질 사본들을 발견했다. 이러한 기존의 자가항체들은 이전 감염으로 생성되었고 여전히 숨어 돌아다니면서 다른 면역단백질을 잘못 공격하고 있는 것으로 보였다. 이 발견은 일부 사람들이 코로나19 때문에 왜 그렇게 아픈지 설명하는 데 도움이 되었다.

그런데도 예일 대학의 암 면역학자 링은 지난 가을 혈액 샘플에서 발견한 연구결과를 보고는 겁이 덜컥 나 9개월 된 딸을 어린이집에서 빼내 그의 가족들을 다시 집 안에만 머무르도록 했다.

록펠러 연구진은 면역세포를 공격하기 위해 준비된 단일 유형의 항체를 발견했다. 그러나 링은 그가 개발한 새로운 검출법으로 수많은 다른 인체단백질을 공격할 수 있는 광범위한 유형의 자가항체들을 찾아냈다. 이 중에는 인체의 주요 장기와 혈류에서 발견된 것들도 포함돼 있었다. 그가 일부 환자에게서 발견한 이 자가항체들의 수치와 다양성, 광범위함은 충격적이었다. 이는 의사들이 만성 자가면역질환(autoimmune diseases)* 환자들에게서 볼 수 있는 것과 동일했기 때문이다. 이런 자가면역질환들은 종종 뇌를 포함한 장기에 평생의 고통과 손상을 초래한다.

*신체를 지키는 다양한 면역세포와 면역항체가 자신의 건강한 조직을 공격함으로써 발생하는 다양한 손상을 일컫는 말이다.

Aaron Ring
예일대 면역학자 에런 링은 신체기관을 공격하는 다양한 자가항체들을 발견했다. 예일대학 제공

“너무나도 놀랐던 건 일부 코로나19 환자들에게서 루푸스(lupus)*와 같은 자가면역질환에 상응하는 자가반응(autoreactivity)** 수치를 보았기 때문”이라고 링은 말한다.

*이 병명은 늑대라는 뜻의 라틴어로 늑대에 물린 모양처럼 붉게 된다는 말에서 유래했으며, 피부뿐 아니라 관절, 근육, 신장, 신경계, 폐, 심장, 조혈기관과 특히 면역계를 침범하는 전신성 질환이다.

**외부 병원균으로부터 몸을 보호하기 위한 항체가 자신의 조직과 세포에 반하여 반응하는 것을 말한다.

링의 자가항체 검사에 따르면 일부 환자들, 심지어는 일부 코로나19 경증환자들에게서도 변이 면역단백질이 혈액세포를 공격 대상으로 삼고 있음을 보여주었다. 다른 면역단백질들은 심장과 간에 관련된 단백질들을 찾아다니고 있었다. 또 어떤 환자들은 중추신경계와 뇌를 공격할 준비가 되어 있는 자가항체들을 가지고 있는 것으로 보였다. 이는 록펠러 과학자들이 밝혀낸 그 어떤 사실보다 더 불길했다. 링의 연구 결과는 잠재적으로 전신에 발생하는 문제를 시사하는 듯했다. 즉, 이런 환자들은 코로나19 바이러스에 대한 반응으로, 여러 유형의 새로운 자가항체들을 빠르게 만들어내다가 급기야 인체가 자신과의 전쟁을 벌이는 것처럼 보였다.

링이 가장 두려워한 건 자가항체가 평생 지속될 잠재력을 지니고 있다는 점이다. 이로 인해 일련의 소름 끼치는 질문들이 제기됐다. 이 강력한 암살자들이 코로나19 감염보다 오래 살아남는다면 환자들에게 어떠한 장기적인 영향을 미칠까? 얼마나 많은 파괴를 초래할 수 있을까? 그리고 얼마나 오래 갈까?

링은 지난 가을 혈액 샘플에서 발견한 연구 결과를 본 후 너무 놀라 9개월 된 딸을 어린이집에서 데려와 그의 가족들과 함께 집 안에만 머무르도록 했다.

백신이 코로나19의 끊임없는 확산을 막는 법을 제공할 것이라는 희망이 형성되고 있음에도 불구하고 또 다른 공중보건 위기가 다가오고 있다. 바로 일부 완치자들을 괴롭히는 불가사의하고도 지속적인 만성질환 말이다. 이는 종종 ‘만성코로나19(long covid)’라고 불린다. 코로나19 완치자 중 약 10%(이들 중 많은 이들이 경미한 초기 증상만 보였다)가 이를 물리치지 못하는 것으로 보인다.

이렇게 긴 후유증을 겪는 사람들은 극심한 피로, 숨가쁨, ‘뇌 안개’, 수면장애, 열, 소화기계 증상, 불안, 우울 및 기타 다양한 증상으로 고통 받는다. 전 세계의 정책입안자와 의사, 과학자들은 코로나19에 걸리지 않았다면 건강했을 수백만 명의 청년들이 수십 년간 심신이 쇠약해지는 문제에 직면할 수 있다고 경고한다.

만성코로나19의 원인은 여전히 설명하기 힘들다. 하지만 자가면역(autoimmunity)이 현재 가장 큰 가능성이다. 그리고 링은 적어도 일부 환자들에게서, 가장 유력한 장본인들 중에 제어가 안 되는 자가항체 무리들이 있다고 믿는다.

망가진 시스템

코로나19 팬데믹의 최전선에 있는 의사들이, 많은 환자들에게 가장 큰 위협이 되는 것은 바이러스 자체가 아니라 바이러스에 대한 신체 반응이라는 점을 인식하는 데에는 그리 오랜 시간이 걸리지 않았다.

중국 우한의 일부 임상의들은 많은 중증환자들의 혈액에 사이토카인(cytokines)이라고 알려진 면역단백질이 넘쳐났다고 언급했다. 사이토카인은 세포 사멸을 촉발할 수 있는 세포의 SOS 신호이면서, 신체 요소가 자신의 조직을 공격하기 시작하는 현상인 사이토카인폭풍을 말하기도 한다. 사이토카인폭풍은 일종의 위험하고 파멸적인 면역반응으로 여겨졌다. 즉, 아군이 총격전에서 수적으로 크게 압도되고 있는 상황에서도 오히려 아군이 있는 위치에다 공습을 해달라고 요청하는 것과 비슷한 일이다.

이는 의사들이 다른 질환에서 보아왔던 것이지만, 코로나19에 의해 생성된 사이토카인폭풍이 비정상적 파괴력을 지니고 있다는 사실은 금세 명백해졌다.

대유행 초기에, 록펠러 대학의 면역학자이자 유전학자인 장-로랑 카사노바(Jean-Laurent Casanova)는 면밀히 살펴보기로 마음먹었다. 2015년에 카사노바는 중증 인플루엔자에 걸린 많은 사람들이 1형 인터페론(interferon-1 (IGF-1))이라고 불리는 중요한 신호단백질의 생성 능력을 차단하는 유전적 돌연변이를 지니고 있다는 사실을 입증했다. 1형 인터페론은 환자들이 효과적인 초기면역반응을 시작할 수 있도록 해준다. 카사노바는 인터페론이 이런 명칭을 얻은 이유가 인접세포들에게 “주위에 바이러스가 있으니 창문을 닫고 문을 걸어 잠가야 한다”고 알려줌으로써 바이러스 복제를 ‘방해하기(interferes)’ 때문이라고 말한다.

Jean-Laurent Casanova
록펠러 대학의 면역학자이자 유전학자인 장로랑 카사노바가 처음으로 코로나19 중증환자들의 혈액 속에 숨어 돌아다니고 있는 자가항체를 발견했다. 록펠러대학 제공

카사노바가 코로나19 중증환자들을 조사했을 때, 실제로 치명적인 폐렴을 앓고 있는, 적지만 의미 있는 수의 환자들도 이런 선천성 이상, 즉 인터페론 생성을 방해하는 유전적 돌연변이를 지니고 있음을 발견했다. 그러나 그는 또 다른 흥미로운 사실도 발견했다. 말하자면, 폐렴을 앓고 있는 코로나19 환자들 중에서는 10%가 더 인터페론 결핍으로 고통 받고 있었다. 왜냐하면 이 신호전달물질이 자가항체에 의해 공격을 받아 중화되었기 때문이다.

그는 이런 자가항체들이 코로나19에 걸리기 전에 환자들의 혈류 속에서 순환하고 있었을 가능성이 크다고 결론지었다. 그러나 코로나19 감염에 대응하여 남아 있던 자가항체들이 대량으로 복제되면서 경보를 울리기도 전에 중요한 조기 감지 신호를 공격했다. 마침내 면역시스템이 작동하기 시작했을 때는 인체가 너무 궁지에 몰린 나머지 최후의 수단에 의존하게 됐다. 바로 위험한 사이토카인폭풍에 말이다.

“자가항체는 이미 존재한다. 코로나19 바이러스에 의해 생성되는 것이 아니다”라고 카사노바는 설명한다. 그러나 일단 감염되고 나면 자가항체들이 대량으로 증식하여 치명적인 폐 및 전신 염증을 유발하는 것으로 보인다.

지난 9월 사이언스(Science)에 발표된 카사노바의 연구결과는 많은 코로나19 중증환자들이 널리 사용되는 기존 의약품들로 목숨을 구할 수 있다는 점을 시사했다. 즉, 자가항체들을 회피할 수 있고 사이토카인폭풍을 면할 수 있을 만큼 일찍 면역체계를 작동시킬 수 있는 합성 인터페론의 종류들로 말이다.

그러나 이런 결과는 링의 우려를 부추기는 무언가를 암시하기도 했다. 즉 자가항체가 한번 생성돼 순환하게 되면 계속 남아 지속적 위협을 가할 수 있는 능력 말이다. 링이 걱정하는 점이 또 하나 있었다. 카사노바는 변이 자가항체가 이전 감염의 유산이라고 보았지만 링의 데이터는 새로운 자가항체들이 왜 그런진 몰라도 코로나19 자체에 의해 생성될 수 있음을 암시했다.

링은 카사노바의 결과를 자신의 일부 환자들에게서 신속하게 확증했다. 그러나 이는 단지 시작에 불과했다. 왜냐하면 암 면역학의 도구로 개발된 그의 검출 기술은 2,688개의 인체단백질에 반응하는 항체들의 존재를 시험할 수 있었기 때문이다.

링은 인터페론 외에도 30개의 다른 주요 신호전달물질을 표적으로 하는 항체들을 발견했다. 이 신호전달물질들 중 일부는 면역세포가 공격해야 하는 곳을 지시하는 데 필수적인 역할을 한다. 또한 여러 기관 및 조직 특이적 단백질들에 대항하는 항체들도 있었다. 이 중 일부는 코로나19의 특정 증상의 원인이 되는 것으로 보였다. 불길하게도, 카사노바의 자가항체들과는 달리 링의 자가항체들 다수는 완전히 새로운 것으로 보였다.

링은 여러 환자들의 감염이 진행됨에 따라 이 환자들에게서 발견한 15가지 자가항체의 모집단을 표시한 그래프를 얻어낼 수 있었다. 카사노바가 설명했던 것과 같이, 병원에서 환자들을 처음 검사했을 때 혈액 속에서는 인터페론에 대항하는 항체들이 뚜렷이 보인다. 이런 수치는 감염이 진행됨에 따라 높게 유지된다. 그러나 링은 자가항체들마다 궤적이 상당히 다르다는 것을 발견했다.

초기 검체에서는 인터페론에 대항하는 자가항체들 외에 다른 자가항체들은 혈액에 존재하지 않거나 검출되지 않는다. 이 다른 항체들은 후속 혈액 샘플에서 처음 나타나며, 감염이 지속되면서 계속 증가한다. 이는 링이 가장 두려워한 일을 사실로 확인시켜주는 것 같았다. 즉, 이 자가항체들은 코로나19 자체에 의해 생성되었음을 말이다.

“이 항체들은 아주 분명하게도 새로 획득된 것이다. 이는 의심할 여지가 없다”라고 그는 증가하는 자가항체들의 그래프 선 하나를 가리키며 말한다. 이어 “이 항체들은 감염 중에 나타났다. 코로나19 감염이 자가면역을 유발했다”고 그는 설명했다.

대부분의 환자들에게서는 이 자가항체들이 후속 혈액 샘플에서 검출할 수 없는 수준으로 되돌아갔다. 그러나 일부 환자들에게서는 이 자가항체들이 마지막 검사 때에도 높게 남아 있었다. 몇몇의 경우는 감염 후 2개월이 넘은 때도 있었다. 이런 환자들 중 일부는 만성코로나19에 걸렸다.

“우리는 공개적으로도 또 논문에서도 이 결과에 대한 해석에 매우 신중했다”고 그는 말한다. “하지만 이는 코로나19이후증후군(post-covid syndrome)에 영향을 미친다. 왜냐하면 코로나19 바이러스가 치료된 후에도 자가항체들이 마땅히 잘 지속될 수 있기 때문이다”라고 그는 역설한다.

총공격

이 새로운 자가항체가 나타나는 이유는 무엇일까? 몇 가지 솔깃한 단서들이 등장했다. 지난 10월, 에모리 대학의 루푸스 전문가인 이그나시오 산스(Ignacio Sanz)가 이끄는 연구팀은 많은 코로나19 중증환자들의 면역체계에서 나타난 현상을 기록했다. 이는 루푸스 악화 시 흔히 볼 수 있는 현상이었다.

이 현상은, 항체를 만드는 B세포라는 특화된 면역세포에서 발생한다. 코로나19 바이러스와 싸우는 데 필요한 B세포의 생산을 빠르게 늘리기 위해 일부 환자들의 면역체계는, 인체가 일반적으로 특정 감염과 싸우기 위해 생성할 항체를 정하는 생물학적 과정에서 위험한 지름길을 택하는 것 같다고 산스는 설명한다.

보통 침입 바이러스가 면역반응을 촉발할 때, B세포는 림프샘의 소포(follicles)에서 자가억제구조(self-contained structures)를 만든다. 이곳에서 B세포는 빠르게 증식하고, 돌연변이를 일으키고, 수십억 면역 부대로 증가하며, 각각의 B세포는 표면에 특이적 항체단백질 사본을 지니고 있다. 그러나 이 일이 일어나자마자 세포들은 분자 수준에서 죽음의 ‘의자 앉기’ 게임을 시작하여, 적은 수의 바이러스 조각과 결합하기 위해 경쟁을 하면서 어떤 것이 공격에 가장 적합한지 알아본다. 패배한 세포들은 즉시 수백만 개씩 소멸하기 시작한다. 결국 침입 바이러스와 가장 강력한 결합을 형성한 항체를 지닌 B세포들만이 살아남아 혈류로 방출된다.

산스는 나머지가 방출되지 않는 건 다행이라고 설명한다. 왜냐하면 침입 바이러스와 싸우기 위한 경쟁에서 만들어진 항체 중 무려 30%가 이 면역시스템이 보호하도록 한 신체의 일부를 표적으로 삼을 것이기 때문이다.

산스가 코로나19 중증환자들의 혈액을 검사했을 때, 많은 이들이 바이러스와 싸우기 위해 항체를 빠르게 만들어냈다는 사실을 발견했다. 그러나 이런 항체의 대부분은, 정상적인 도태과정 밖에서 만들어진 B세포들을 빠르게 증식함으로써 생성된 것이었다. 산스는 이 현상을 예전에 루푸스에서 봤었고, 많은 이들은 이를 면역기능장애(immune dysfunction)의 특징이라고 믿었다.

펜실베이니아대학병원 교수 엘린 루닝 프락(Eline Luning Prak)은 놀랍지 않은 일이라고 말한다. 자가면역질환 전문가인 루닝 프락은 인체가 위기상황에 처하면 평상시의 통제력이 완화될 수 있다고 지적한다. “이것이 바로 내가 말하는 ‘모든 역량의 총집결 방식(all-hands-on-deck-style)’의 면역반응이라는 것이다”라고 그녀는 말한다. “압도적인 바이러스 감염으로 죽어갈 때 면역체계는 이렇게 말한다. ‘뭐든 상관 없다. 그저 아무거나 달라’라고.”

여전한 수수께끼

지난 3월, 시애틀에 있는 시스템생물학연구소(Institute for Systems Biology)의 대표 제임스 히스(James Heath)는 다수의 저명한 면역학자들과 협력해, 코로나19 감염 후 2~3개월 된 환자들의 면역체계를 특징짓는 최초의 과학 논문을 발표했다. 히스와 동료들은, 코로나19에서 살아남은 사람들이 4가지 다른 경로 중 하나를 택했다는 사실을 발견했다. 두 그룹의 환자들은 (한 그룹은 중증급성코로나19에서, 다른 그룹은 경증코로나19에서) 완전히 회복되었다. 그리고 다른 두 그룹(한 그룹은 중증코로나19 환자였고, 다른 그룹은 코로나19 초기증상이 경미한 환자였다)은 계속해서 광범위한 면역활성화(immune activation)를 겪었다.

히스가 연구한 대다수의 환자들은 아직 완전히 회복되지 않았다. 그는 “면역학 지표로 보면, 고작 3분의 1만이 회복된 것으로 보고 있다”고 말한다.

그러나 이 지속적 면역반응을 일으키고 있는 것이 정확히 무엇인지는 (그것이 자가면역질환과 자가항체든 아니면 다른 어떤 것이든 간에) 매우 중요한 문제다. 히스에게는, 링과 다른 연구자들이 발견한 자가항체들과 같은 자기공격항체들의 잔존은 하나의 주요 가설처럼 보인다. 하지만 그는 또 이 만성증상이 검출 불가능한 바이러스의 잔여물로 인해 유발될 수도 있다고 생각한다. 남아 있는 바이러스 조각들이 면역체계를 낮은 수준의 활성화 상태로 유지할 수 있기 때문이다.

결국 히스는 만성코로나19라는 것이 초기 감염에 의해 야기된, 하나 이상의 장애로 판명될 것이라고 생각한다. 그는 “환자들의 면역시스템은 확실히 무언가에 대항해 활성화되고 있다”고 말한다. “그리고 면역체계가 스스로 활성화하고 있는지 아닌지, 또 무엇이 자가면역과 다른 무엇 간의 차이인지는 아직 해결되지 않은 문제다. 이는 아마 사람마다 다를 것이다”라고 그는 덧붙인다.

루닝 프락도 만성코로나19의 원인이 환자마다 다를 것이라는 데 동의한다.

“무엇이 만성코로나19를 유발할 수 있을까? 한 가지 가능성은 환자가 바이러스성 손상을 입고 그로 인해 잔여 손상을 입는 것이다”라고 그녀는 말한다. “또 다른 가능성은 자가면역을 가지고 있다는 것이다.” 이어 “세 번째 가능성은 일종의 만성 감염이다. 이는 그저 코로나19 바이러스를 완전히 없애지 못해 바이러스가 어떻게든 만성적으로 일을 벌일 수 있게 해준다. 이건 정말 무섭고 소름 끼치는 아이디어지만, 증거는 거의 없다”라고 그녀는 덧붙인다. 그리고 그녀는 이 세 가지가 모두 사실로 판명될 수도 있다고 말한다.

왜 위험을 무릅쓰나?

만성코로나19을 일으킨 장본인(또는 장본인들)이 아직 수수께끼로 남아 있지만, 링과 히스, 루닝 프락 등이 수행하고 있는 연구 덕분에 곧 무슨 일이 벌어지고 있는지 훨씬 더 잘 이해하게 될지도 모른다. 예를 들어, 링은 긴 후유증을 겪는 사람들에게서 얻은 점점 증가하는 수의 보고서들을 보면 어떤 경우에는 백신이 이들을 치료하고 있는 것으로 보인다는 점을 시사한다고 알려준다.

Akiko Iwasaki
예일대의 면역학자 아키코 이와사키는 만성코로나19가 바이러스 잔여물로 인해 유발될 수 있다고 추측한다. PETER BAKER 제공

링의 동료로 예일 대학 면역학자이면서 링의 자가항체 논문 공동저자인 아키코 이와사키(Akiko Iwasaki)는 만일 만성코로나19가 바이러스 잔여물로 인해 발생한다면, 백신이 더 많은 바이러스 특이 항체를 유도함으로써 잔여물을 제거하는 데 도움이 될 것이라고 추측한다. 그리고 만일 원인이 자가항체라면, (면역체계를 훈련시켜 코로나19 바이러스를 표적으로 삼도록 설계된) 백신의 특이성은 아주 긴박하고 강력하게 반응을 동원해 면역시스템의 다른 측면이 자가항체를 억제할 수 있도록 개입하고 있을 수도 있다고 그녀는 말한다.

이 모든 것은 과학적 추측으로 남아 있다. 그러나 링은 그와 그의 공동연구자들이 곧 해답을 얻기를 희망한다. 이들은 미국 전역의 병원에서 만성코로나19 환자들의 혈액 검체를 채취하는 중이며, 자가항체의 명백한 징후와 면역기능장애의 다른 조짐들을 찾고 있다.

한편, 링은 딸과 함께 만전을 기하고 있다.

“자가항체가 너무 많은 코로나19 환자들에게서 나타나는 것을 보자 나는 정말로 이런 생각이 들었다. ‘우리 아기 사라를 데리고서 도박은 하지 말아야겠다’라고” 링은 말한다. “그래서 우리 부부는 우리가 한 말을 실제 행동으로 보여주려고 한다. 말했다시피, 우리는 이용하지 않는 어린이집 비용을 여전히 지불하고 있다. 왜냐하면 단지 위험을 무릅쓰고 싶지 않기 때문이다. 여기서 나는 기우가 심한 사람처럼 보이고 싶진 않다. 하지만 상황이 안 좋게 돌아가는 사례들을 봤을 때 난 그저 이렇게 말하고 있었다. ‘위험의 가능성은 아예 만들지 말아야겠다’라고.”

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