KAIST, 병든 뇌에서만 켜지는 치매 치료 전구약물 개발

기존 알츠하이머병 치료제가 대부분 특정 원인 단백질 하나를 겨냥하는 것과 달리, 이번에 개발된 약물은 병든 뇌라는 ‘환경’ 자체를 표적으로 삼아 그곳에서만 약효를 켜는 방식이다.

KAIST는 화학과 임미희 교수 연구팀이 전남대학교 김민근 교수, 한국생명공학연구원(KRIBB) 이철호·김경심 박사, 한국기초과학지원연구원(KBSI) 이영호 박사 연구팀과 공동으로 알츠하이머병에 걸린 뇌에서만 활성화되는 전구약물을 개발하고, 동물실험을 통해 치료 효과를 확인했다고 2일 밝혔다. 연구팀은 병든 뇌에서 늘어나는 과산화수소를 약을 켜는 신호로 되레 활용해, 약이 필요한 자리에서만 작동하도록 설계했다. 치료 효과는 높이면서 정상 조직에 미치는 부작용은 줄일 수 있는 접근으로, 관련 논문은 국제 학술지 스몰(Small)에 게재됐다.

‘없애야 할 독’으로 여겨지던 과산화수소를 약을 켜는 스위치로

전구약물(prodrug, 그 자체로는 약효가 없지만 몸속 특정 환경을 만나면 비로소 활성형 치료제로 바뀌는 약물)은 원하는 곳에서만 약효를 내도록 설계할 수 있다는 점에서 주목받아 왔다. 연구팀이 이번에 만든 전구약물은 알츠하이머병에 걸린 뇌에서 늘어나는 과산화수소(H₂O₂, 세포를 손상시키는 활성산소종의 하나)를 ‘작동 신호’로 삼는다. 과산화수소는 그동안 신경세포를 망가뜨리는 유해물질로만 여겨져, 없애야 할 대상으로 취급됐다. 연구팀은 이를 거꾸로 뒤집어, 과산화수소가 많은 곳이 곧 ‘약이 필요한 병든 곳’이라는 점에 착안했다.

핵심은 약물의 반응성을 평소에는 ‘잠가’ 두는 장치다. 연구팀은 아밀로이드 베타(amyloid beta, 뇌 속에 쌓여 신경세포를 손상시키는 대표적 치매 유발 단백질)와, 구리 같은 금속이 결합한 복합체에 작용할 수 있는 아미노페놀 구조를 치료의 핵심 물질로 정했다. 여기에 붕소 기반 보호기인 Bpin을 씌워 반응성이 낮고 안정한 전구약물 BE-1과 BE-2를 설계했다. 정상적인 조건에서 이 두 물질은 비교적 얌전하게 유지된다. 그러나 과산화수소를 만나면 ‘산화적 탈붕소화'(붕소 보호기가 산화 반응으로 떨어져 나가는 과정)를 거치며, 과산화수소를 소모하는 동시에 활성형 물질인 AP-1과 AP-2로 바뀐다.

활성화된 물질은 알츠하이머병 뇌에서 벌어지는 여러 문제에 한꺼번에 개입한다. 우선 과산화수소를 비롯한 활성산소종(ROS, 세포와 단백질을 손상시키는 반응성 높은 산소 화합물)의 양을 낮춰 산화 스트레스를 완화한다. 동시에 아밀로이드 베타 단백질의 특정 지점(Met35·Lys16 등 아미노산 잔기)을 산화시키거나 공유결합 형태로 변형시킨다. 연구팀은 질량분석 등 정밀 분석을 통해, 이렇게 구조가 바뀐 아밀로이드 베타가 두껍고 긴 섬유 형태의 독성 덩어리(응집체)로 자라나는 경로 자체가 달라진다는 사실을 확인했다.

이 약물은 금속이 얽힌 상황에서도 작동했다. 알츠하이머병 뇌에서는 구리 같은 금속 이온이 아밀로이드 베타와 결합해 복합체를 이루고, 산화·환원 반응을 거치며 과산화수소를 만들어낸다. 연구팀이 구리-아밀로이드 베타 복합체와 환원제를 함께 둬 과산화수소가 생기는 조건을 만들자, BE 화합물은 이에 반응해 활성화됐고 과산화수소 수준을 낮추는 동시에 복합체 덩어리의 크기와 형태까지 바꿨다. 산화 스트레스와 단백질 응집이라는 두 병리를 하나의 물질로 동시에 다룰 수 있음을 보여준 결과다.

시험관을 넘어 생쥐 뇌에서 작동 확인…인지 기능 개선까지

연구팀은 시험관에서 확인한 원리가 실제 생명체에서도 나타나는지를 검증했다. 대표 물질인 BE-1을 알츠하이머병을 앓도록 만든 형질전환 생쥐(사람의 알츠하이머병 병리를 재현하도록 유전자를 조작한 실험용 쥐)에 투여한 결과, 약물은 혈액-뇌 장벽(BBB, 혈액 속 물질이 함부로 뇌로 들어가지 못하도록 막는 보호막)을 통과해 뇌 안까지 도달했다. 특히 고용량을 투여한 뒤 뇌 조직에서 활성형 물질인 AP-1이 검출됐다. 전구약물이 뇌에 들어간 뒤 병든 환경에서 실제로 ‘켜졌다’는 직접적인 증거다.

치료 효과도 뒤따랐다. APP/PS1 모델 생쥐에서 BE-1은 기억을 담당하는 뇌 부위인 해마(hippocampus)의 산화 스트레스를 줄이고, 새로운 물체를 알아보는 능력을 개선했다. 또 다른 알츠하이머병 모델인 5xFAD 생쥐에 장기간 투여한 실험에서는 산화 스트레스 감소, 아밀로이드 베타 축적 완화, 인지·공간 기억 능력 개선 효과가 함께 관찰됐다. 낯선 물체를 기억하거나 길을 찾는 행동 실험에서 확인된 결과다.

이번 연구의 의미는 치료 전략의 발상 전환에 있다. 기존 치매 치료제가 대체로 특정 원인 단백질 하나를 직접 억제하는 데 초점을 맞춰 온 것과 달리, 이번 약물은 병든 뇌라는 환경 자체를 이용해 약이 필요한 곳에서만 작동하도록 설계됐다. 임미희 KAIST 화학과 교수는 “이번 연구는 그동안 제거해야 할 대상으로만 여겨졌던 과산화수소를 약을 작동시키는 신호로 활용했다는 점에서 의미가 있다”며 “병든 조직에서만 약이 활성화되는 이번 기술은 알츠하이머병과 같은 복합 질환을 보다 안전하고 효과적으로 치료하는 새로운 플랫폼이 될 것으로 기대한다”고 말했다.

연구팀은 이 전략이 알츠하이머병에 그치지 않고, 산화 스트레스가 병을 키우는 파킨슨병 등 다른 퇴행성 뇌질환으로도 확장될 수 있을 것으로 기대했다. 다만 현재 단계는 원리를 검증하고 후보 전략을 제시한 수준으로, 실제 치료제로 쓰이려면 뇌 전달성과 체내 안정성, 안전성, 투여 용량 등을 체계적으로 최적화하는 후속 연구가 필요하다.