KAIST, 암이 ‘정상 혈관 설계도’ 훔쳐 쓰는 원리 첫 규명…항암치료 한계 넘는다

암 덩어리에 산소와 영양분을 공급하는 새 혈관의 생성을 막는 항암치료, 이른바 ‘항혈관신생 치료’의 오랜 한계를 넘어설 새 전략이 제시됐다.

KAIST 생명과학과 정인경 교수, 의과학대학원 이지민 교수, 기초과학연구원(IBS) 혈관연구단 고규영 교수 공동 연구팀은 종양이 정상 혈관을 만들 때만 잠깐 사용되는 유전자 프로그램을 다시 켜서 새 혈관을 만들어낸다는 사실을 규명했다고 29일 밝혔다. 종양이 혈관신생을 위해 완전히 새로운 메커니즘을 발명하는 것이 아니라 기존 발달 과정의 ‘설계도’를 재활용한다는 의미다. 기존 치료제가 장기적으로 잘 듣지 않던 근본 원인을 처음으로 짚어낸 동시에, 연구팀은 이 과정을 조절하는 핵심 단백질 인테그린(integrin)을 새로운 치료 표적으로 제시했다.

왜 혈관을 막는 항암제는 오래 듣지 않을까

종양은 일정 크기 이상으로 자라려면 산소와 영양분이 필요하고, 다른 조직으로 퍼지기 위해서도 주변에 새로운 혈관이 자라도록 유도한다. 이렇게 종양이 자기 쪽으로 혈관을 끌어들이는 과정을 혈관신생(angiogenesis)이라고 부른다. 이를 차단하기 위해 혈관신생 억제 치료제가 쓰이지만, 장기적인 효과가 제한적인 경우가 많았다.

그 이유로 연구팀이 지목한 것은 종양 혈관을 이루는 세포의 ‘가소성’이다. 혈관 안쪽 벽을 이루는 세포를 혈관 내피세포(endothelial cell)라고 하는데, 종양 주변의 내피세포는 환경에 맞춰 자신의 성질을 쉽게 바꾼다. 약으로 한쪽 경로를 막아도 세포가 성질을 바꿔 빠져나가니, 치료 효과가 오래가지 못한 것이다.

문제는 이 변화가 도대체 어떻게 시작되는지가 그동안 명확하지 않았다는 점이다. 기존 표준 치료제가 겨냥해 온 ‘VEGF’라는 혈관신생 신호 물질을 막는 방식(항-VEGF 치료)으로는 이 근본적인 변화를 설명하기 어려웠다. 연구팀은 바로 이 출발점, 즉 종양 혈관 세포가 가소성을 얻는 기전 자체를 파고들었다.

여러 암을 가로지르는 공통 신호, 그리고 ‘후기 전구체 단계’라는 단서

연구팀은 먼저 8종의 고형암 데이터를 통합 분석했다. 그 결과 암의 종류와 관계없이, 종양 혈관 세포에서 새 혈관을 자라게 하고 세포를 둘러싼 환경을 바꾸는 유전자들이 공통적으로 활발히 작동한다는 사실을 확인했다. 이런 특징은 대장암을 비롯한 여러 암에서 예후가 좋지 않은 경우와도 밀접하게 연관돼 있었다.

이를 더 정밀하게 확인하기 위해 연구팀은 두 가지 분석을 동원했다. 하나는 세포 하나하나에서 어떤 유전자가 켜져 있는지를 들여다보는 단일세포 전사체(single-cell transcriptome) 분석이고, 다른 하나는 DNA 서열은 그대로 둔 채 유전자의 작동 여부를 조절하는 정보를 보는 후성유전체(epigenome) 분석이다. 두 분석을 통해 종양 혈관 세포에서는 유전자 조절 체계 자체가 다시 짜이면서 이런 변화가 나타난다는 사실이 드러났다.

가장 결정적인 단서는 ‘기원’을 추적하는 과정에서 나왔다. 연구팀은 다양한 세포로 자랄 수 있는 인간 배아줄기세포(human embryonic stem cell)를 혈관 내피세포로 분화시켜 정상 혈관이 만들어지는 과정을 실험실에서 재현했다. 그리고 단계별로 어떤 유전자가 작동하는지 단일세포 후성유전체와 3차원 게놈 분석으로 살펴본 결과, 종양 혈관에서 켜지는 유전자 프로그램이 정상 혈관이 완성되기 직전의 후기 전구체 단계(late progenitor stage·성숙한 혈관 세포가 되기 바로 전 단계)에서만 잠깐 나타나는 프로그램과 매우 닮았다는 사실을 처음으로 확인했다.

‘도둑맞은 설계도’의 스위치, 인테그린을 표적으로

이 발견의 핵심은 종양이 혈관신생을 위해 새로운 메커니즘을 발명한 것이 아니라는 데 있다. 정상 혈관 발달 과정에서 잠시 쓰이고 꺼지는 유전자 프로그램을, 종양이 필요할 때 다시 꺼내 쓴다는 것이다. 새 설계도를 그리는 것이 아니라 예전에 썼던 설계도를 서랍에서 다시 꺼내 쓰는 것에 비유할 수 있다.

그렇다면 이 오래된 설계도를 다시 켜는 ‘스위치’는 무엇일까. 연구팀이 종양미세환경(종양을 둘러싼 세포·조직 환경)을 분석한 결과, 세포 표면에서 외부 신호를 받아들이는 단백질인 인테그린(integrin)이 이 유전자 프로그램을 다시 활성화하는 핵심 역할을 한다는 사실이 확인됐다. 실제로 대장암 환자의 종양 혈관에서는 인테그린의 발현이 늘어나 있었다.

검증은 동물 실험으로 이어졌다. 인테그린의 작동을 억제하자, 사람의 암 조직을 옮겨 심은 이종이식 마우스(실험용 생쥐) 모델에서 종양 혈관 형성과 종양 성장이 함께 줄어드는 것으로 나타났다. 표적을 누르자 실제로 종양이 위축됐다는 뜻이다. 정인경 교수는 “이번 연구는 종양이 새 혈관을 만드는 방법을 새로 만들어낸 것이 아니라, 정상 혈관이 만들어질 때 쓰는 프로그램을 다시 이용한다는 사실을 밝혀낸 데 의미가 있다”며 “기존 항혈관신생 치료의 한계를 극복하거나, 종양 혈관을 정상 혈관으로 전환시킬 수 있는 새로운 치료법 개발로 이어지길 기대한다”고 말했다.